특허청 보고서에서는 m RNA 백신 제조 공정을 ① 항원 최적화(5’UTR, 신호서열, 스파이크 단백질, 3’UTR, Poly A), ② m RNA 합성 및 변형(슈도우리딘, 메틸슈도우리딘) ③ 분리 정제(HPLC, 셀룰로오스) ④ m RNA – LNP 제조(양이온성 지질, PEG-지질의 종류 및 비율) 및 ⑤ 제형화로 세분하고, 각 공정에 따른 주요 특허를 분석하였다.
항원 최적화 공정 관련, 보고서에서는 m RNA 백신의 하기 일반 구조를 바탕으로, 5’UTR, 신호서열, 스파이크 단백질, 3’UTR, Poly A 서열 최적화와 관련한 각각의 바이오엔텍(화이자), 모더나, 큐어백의 주요 특허들이 상세히 분석되어 있다.
특허청 m RNA 백신 특허분석 보고서 발췌
m RNA 합성 및 변형 공정 관련, 모더나 및 바이오엔텍은 면역 반응 감소를 위해 유리딘(U) 대신 N1 메틸 슈도 유리딘을 사용하는데, N1 메틸 슈도 유리딘은 U-Penn의 슈도 유리딘 특허를 이용하는 관계이므로, 모더나 및 바이오엔텍은 U-Penn 특허에 대해 라이선스 계약을 체결하였다고 한다. 이는 mRNA 백신 개발에 면역 반응 감소를 위한 필수 공정일 수 있을 것으로 생각되므로, 이용 시 라이선스 계약의 고려가 필요한 부분이라 생각된다.
분리 정제 공정 관련, 단백질 발현 증가를 위해 mRNA 합성 시 발생하는 ds RNA 등 불순물 제거를 위해 화이자 특허는 Cellulose 이용 정제법을 다루고 있으며, 모더나 특허는 Oligo-dT affinity 또는 HPLC 방법을 다루고 있다. 정제 공정 특허의 진입 국가가 백신 생산 후보 지역인지 여부가 주요 고려 요소가 될 것으로 생각된다.
m RNA – LNP 제조 공정 중 LNP 주요 성분 및 이의 비율에 따라 관련 특허가 달라지며, 모더나는 고유의 양이온성 지질을 사용하나, 바이오엔텍(화이자)은 아퀴타스의 양이온성 지질과 PEG 지질을 사용한다.
특허청 m RNA 백신 특허분석 보고서 발췌
그런데, 모더나는 LNP를 아뷰터스 특허의 조성비 내에서 실시하고 있고, 이에 따라 아뷰터스 특허에 대한 무효소송이 미국, 유럽 등에서 진행 중이다.
특허청 m RNA 백신 특허분석 보고서 발췌
따라서, 모더나의 LNP를 사용하거나, 모더나의 실시허락을 받아 LNP를 사용하더라도, 아뷰터스와 라이센싱을 고려할 필요가 있을 것으로 생각된다. 또한, LNP를 대체할 수 있는 전달시스템을 개발 중인 기업이라면 전혀 다른 종류의 전달체라면 모르겠지만, 양이온성 지질 등을 포함하는 경우 경쟁 기업 LNP의 다양한 성분, 성분비와 관련된 특허 검토가 필수적일 것으로 생각된다.
보고서의 결론은 m RNA의 국내생산 및 수출을 위해서는 상기 특허 중 1 항원 최적화 공정 관련 NIH 특허, 2 mRNA 합성 및 변형 공정 관련 U.Penn 특허, 4 LNP(지질 나노입자) 제조 공정 관련 아뷰터스, 아퀴타스 특허의 라이선스 취득 또는 특허를 회피할 수 있는 자체 기술 개발이 필요하다는 결론이며, 특허의 내용은 아래와 같이 요약된다.
① 항원 최적화 공정 관련 NIH특허 (코로나바이러스 S 단백질 Pre-fusion 안정화 돌연변이) | 1. An immunogen, comprising: a recombinant coronavirus S ectodomain trimer comprising protomers comprising one or two proline substitutions at or near a junction between a heptad repeat 1 (HRl) and a central helix that stabilize the S ectodomain trimer in a prefusion conformation (WO2018/081318) |
② mRNA 합성 및 변형 공정 관련 U.Penn특허(변형 핵산을 이용하여 RNA에 대한 면역반응감소) | 1. A messenger RNA comprising a pseudouridine residue. (WO2007/024708)
|
④ LNP(지질 나노입자) 제조 공정 관련 아뷰터스 특허 | 1. A nucleic acid-lipid particle comprising: (a) a nucleic acid; (b) a cationic lipid comprising from 50 mol % to 65 mol % of the total lipid present in the particle; (c) a non-cationic lipid comprising a mixture of a phospholipid and cholesterol or a derivative thereof, wherein the phospholipid comprises from 4 mol % to 10 mol % of the total lipid present in the particle and the cholesterol or derivative thereof comprises from 30 mol % to 40 mol % of the total lipid present in the particle; and (d) a conjugated lipid that inhibits aggregation of particles comprising from 0.5 mol % to 2 mol % of the total lipid present in the particle (US8,058,069 B2) |
④ LNP(지질 나노입자) 제조 공정 관련 아퀴타스 특허 | 1. A lipid nanoparticle comprising: i) between 40 and 50 mol percent of a cationic lipid; ii) a neutral lipid; iii) a steroid; iv) a polymer conjugated lipid; and v) a therapeutic agent, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, encapsulated within or associated with the lipid nanoparticle (WO 2018/081480) |
여기서, 상기 NIH 특허는 바이오엔텍이 라이선스를 체결하였으며, U.Penn 특허는 모더나와 바이오엔텍 모두 라이선스를 체결하였으며, 아뷰터스 특허는 모더나의 실시범위를 포함하는 특허에 해당하여 모더나와 특허 분쟁 중인 특허이며, 아퀴타스 특허는 바이오엔텍(화이자)이 라이선스를 체결한 특허이다.
즉, 상기 특허들은 m RNA 백신 생산에 필수적으로 이용될 가능성이 높은 특허이므로, m RNA 백신 제조 공정에 변형을 가하더라도 위 핵심특허의 내용에 대한 침해여부에 대한 판단이 필요하며, 보고서에서 다루고 있는 각 공정별 파생특허에 대한 상세 검토가 필요할 것으로 보인다.
상세 내용은 특허청에서는 m RNA 백신 특허분석 보고서를 참조하기 바란다.
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| 필자 소개 박연수 파트너 변리사/변호사는 서울대 생물교육학과를 졸업하고 2009년 변리사 시험, 2012년 변호사 시험에 합격하였습니다. 생명공학, 약학 및 화학 분야 국내 및 해외 기업의 특허 업무 전반에 대하여 전문성을 가지고 업무를 수행해 왔으며, 국내 바이오 기업에서 IP 전략 수립, 국내외 IP 소송 업무를 담당한 바 있습니다. 현재, 특허법인 비엘티에서 화학 바이오 분야 특허, IP 전략 수립 업무를 담당하고 있습니다.
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특허청 보고서에서는 m RNA 백신 제조 공정을 ① 항원 최적화(5’UTR, 신호서열, 스파이크 단백질, 3’UTR, Poly A), ② m RNA 합성 및 변형(슈도우리딘, 메틸슈도우리딘) ③ 분리 정제(HPLC, 셀룰로오스) ④ m RNA – LNP 제조(양이온성 지질, PEG-지질의 종류 및 비율) 및 ⑤ 제형화로 세분하고, 각 공정에 따른 주요 특허를 분석하였다.
항원 최적화 공정 관련, 보고서에서는 m RNA 백신의 하기 일반 구조를 바탕으로, 5’UTR, 신호서열, 스파이크 단백질, 3’UTR, Poly A 서열 최적화와 관련한 각각의 바이오엔텍(화이자), 모더나, 큐어백의 주요 특허들이 상세히 분석되어 있다.
특허청 m RNA 백신 특허분석 보고서 발췌
m RNA 합성 및 변형 공정 관련, 모더나 및 바이오엔텍은 면역 반응 감소를 위해 유리딘(U) 대신 N1 메틸 슈도 유리딘을 사용하는데, N1 메틸 슈도 유리딘은 U-Penn의 슈도 유리딘 특허를 이용하는 관계이므로, 모더나 및 바이오엔텍은 U-Penn 특허에 대해 라이선스 계약을 체결하였다고 한다. 이는 mRNA 백신 개발에 면역 반응 감소를 위한 필수 공정일 수 있을 것으로 생각되므로, 이용 시 라이선스 계약의 고려가 필요한 부분이라 생각된다.
분리 정제 공정 관련, 단백질 발현 증가를 위해 mRNA 합성 시 발생하는 ds RNA 등 불순물 제거를 위해 화이자 특허는 Cellulose 이용 정제법을 다루고 있으며, 모더나 특허는 Oligo-dT affinity 또는 HPLC 방법을 다루고 있다. 정제 공정 특허의 진입 국가가 백신 생산 후보 지역인지 여부가 주요 고려 요소가 될 것으로 생각된다.
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보고서의 결론은 m RNA의 국내생산 및 수출을 위해서는 상기 특허 중 1 항원 최적화 공정 관련 NIH 특허, 2 mRNA 합성 및 변형 공정 관련 U.Penn 특허, 4 LNP(지질 나노입자) 제조 공정 관련 아뷰터스, 아퀴타스 특허의 라이선스 취득 또는 특허를 회피할 수 있는 자체 기술 개발이 필요하다는 결론이며, 특허의 내용은 아래와 같이 요약된다.
① 항원 최적화 공정 관련 NIH특허
(코로나바이러스 S 단백질 Pre-fusion 안정화 돌연변이)
1. An immunogen, comprising: a recombinant coronavirus S ectodomain trimer comprising protomers comprising one or two proline substitutions at or near a junction between a heptad repeat 1 (HRl) and a central helix that stabilize the S ectodomain trimer in a prefusion conformation (WO2018/081318)
② mRNA 합성 및 변형 공정 관련 U.Penn특허(변형 핵산을 이용하여 RNA에 대한 면역반응감소)
1. A messenger RNA comprising a pseudouridine residue. (WO2007/024708)
④ LNP(지질 나노입자) 제조 공정 관련 아뷰터스 특허
1. A nucleic acid-lipid particle comprising: (a) a nucleic acid; (b) a cationic lipid comprising from 50 mol % to 65 mol % of the total lipid present in the particle; (c) a non-cationic lipid comprising a mixture of a phospholipid and cholesterol or a derivative thereof, wherein the phospholipid comprises from 4 mol % to 10 mol % of the total lipid present in the particle and the cholesterol or derivative thereof comprises from 30 mol % to 40 mol % of the total lipid present in the particle; and (d) a conjugated lipid that inhibits aggregation of particles comprising from 0.5 mol % to 2 mol % of the total lipid present in the particle (US8,058,069 B2)
④ LNP(지질 나노입자) 제조 공정 관련 아퀴타스 특허
1. A lipid nanoparticle comprising: i) between 40 and 50 mol percent of a cationic lipid; ii) a neutral lipid; iii) a steroid; iv) a polymer conjugated lipid; and v) a therapeutic agent, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, encapsulated within or associated with the lipid nanoparticle (WO 2018/081480)
여기서, 상기 NIH 특허는 바이오엔텍이 라이선스를 체결하였으며, U.Penn 특허는 모더나와 바이오엔텍 모두 라이선스를 체결하였으며, 아뷰터스 특허는 모더나의 실시범위를 포함하는 특허에 해당하여 모더나와 특허 분쟁 중인 특허이며, 아퀴타스 특허는 바이오엔텍(화이자)이 라이선스를 체결한 특허이다.
즉, 상기 특허들은 m RNA 백신 생산에 필수적으로 이용될 가능성이 높은 특허이므로, m RNA 백신 제조 공정에 변형을 가하더라도 위 핵심특허의 내용에 대한 침해여부에 대한 판단이 필요하며, 보고서에서 다루고 있는 각 공정별 파생특허에 대한 상세 검토가 필요할 것으로 보인다.
상세 내용은 특허청에서는 m RNA 백신 특허분석 보고서를 참조하기 바란다.
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필자 소개
박연수 파트너 변리사/변호사는 서울대 생물교육학과를 졸업하고 2009년 변리사 시험, 2012년 변호사 시험에 합격하였습니다. 생명공학, 약학 및 화학 분야 국내 및 해외 기업의 특허 업무 전반에 대하여 전문성을 가지고 업무를 수행해 왔으며, 국내 바이오 기업에서 IP 전략 수립, 국내외 IP 소송 업무를 담당한 바 있습니다. 현재, 특허법인 비엘티에서 화학 바이오 분야 특허, IP 전략 수립 업무를 담당하고 있습니다.
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